藥業新藍海 臨床試驗問題多

波蘭的格但斯克（Gdansk）以造船廠聞名，匈牙利佩奇市（Pecs）以古代建築及啤酒廠為人所知，雖然這兩處的藥物醫學並不有名，但這裡正在進行藥物試驗的病患人數卻是排行世界第一。在1萬8千項重要臨床試驗中，波蘭與匈牙利的受試者就佔了21％，是美國及加拿受試人數總和的2倍。

據《路透》報導，製藥業近幾年加快全球化腳步，作為利潤最為豐厚的產業之一，許多藥廠為降低成本，選擇在歐美以外地區進行臨床藥物試驗。


對藥廠而言，為瞭解藥物的適用性，測試過程需有更大量的受試者參與；對新興市場國家的衛生當局來說，因熱衷於發展國內的尖端科學研究，故對製藥廠亦有相當多的期待。

在匈牙利佩奇大學（University of Pecs）鑽研介入性心臟病學的豪瓦斯（Ivan Horvath）博士指出，東歐及亞洲國家有強烈動機願意讓病患參與藥物試驗，背後主要因素有三：第一，病患需要新藥物，在測試過程中他們可免費使用這些藥物；第二，想發展科學；第三，參加試驗可獲得經費。

但有部分人士對此趨勢表示憂慮，應避免過度依賴於東歐、亞洲及拉丁美洲國家。他們質疑，這些國家進行臨床測驗後，蒐集到的資料品質是否能優於美國頂尖醫療中心所得到的試驗資料？不同國家的病患間，擁有相異的生活形態及基因檔案，相同的臨床試驗結果是否對所有人都同樣安全？另外，在貧困國家進行新藥物的試驗是否符合倫理要求？

歐美日益依賴境外

美國衛生福利部（HHS）的監察辦公室在去年提出報告，指出藥物研究的外移現象已相當普遍，顯示美國愈加依賴在國外所進行的藥物測試。美國食品暨藥物管理局（FDA）的資料顯示，2008年所有藥物應用的臨床試驗中，有78％是在外國進行。

歐洲情況與美國類似，據歐盟藥物管理署（EMA）的資料顯示，2005到2009年間，重要的臨床實驗有61％是在歐盟以外的國家進行，其餘有11％是歐盟內的東歐國家所包辦。在這5年內，參加臨床試驗的波蘭病患增加5倍，匈牙利則是3.5倍。

英國製藥大廠阿斯特捷利康（AstraZeneca）所出產的Brilinta是世界第二熱銷的心臟病治療藥物，全世界有超過30個國家核准使用，但美國遲未批准上市。據「血小板抑制與治療效果研究」（PLATO）發現，Brilinta比保栓通（Plavix）更能有效預防病患因心血管疾病致死，但Brilinta對北美民眾的效果似乎較差。有人認為，美國心臟病患者因服用較多阿斯匹靈，因而影響Brilinta的藥效。

分析家表示，FDA需要更多證據來證明Brilinta的療效才准在美國上市，FDA不想冒險讓對美國人無效的藥品在國內流通。近幾年，FDA因一連串藥物安全醜聞而飽受外界批評，如默克製藥廠（Merck & Co）的止痛藥偉克適（Vioxx）、葛蘭素藥廠（GlaxoSmithKline）的糖尿病藥丸安糖健（Avandia）及中國的血液稀釋劑肝素（heparin）等。

美國杜克大學醫學中心的歐曼（Magnus Ohman）及羅伊（Matthew Roe）表示，PLATO的研究結果已然指出，全球的心血管疾病研究在從事臨床試驗時，須在全球登記受試的民眾數量上取得某種平衡，未來的藥物發展也須以此為目標。

試驗品質備受關注

許多醫師擔憂，藥物研究的臨床實驗被移到國外後所發生的結構性變化。他們一方面譴責製藥業追求較低成本的行為，同時也抱怨國內對藥物試驗過程施加過多規定。

加州大學舊金山分校教授克勞佛（Michael Crawford）表示，在美國進行藥物臨床試驗會遭遇許多阻礙，且成本高，研究結束後甚至會虧損負債。

但在匈牙利，醫師月薪約為5百歐元（約新台幣2萬元），只要願意從事藥物臨床研究，薪水可增至2倍，印度從事臨床研究的利潤則比匈牙利更可觀。

克勞佛表示，他不希望研究資料都來自這些地方，他想要看到的是新藥物在美國的表現情況。他說：「我不知道東歐國家的研究品質評估方式，也許很好，但我對那完全不知情。但如果研究是在美國及加拿大進行，我就知道研究是按照哪些標準在進行。」

美國心臟病學會主席荷姆斯（David Holmes）的態度則較為謹慎，他相信Brilinta的例子已引起我們去關心一些重要議題，他說：「我們不能在美國放棄進行臨床研究的責任。」

中國深具市場潛力

中國的臨床試驗共超過2,700項，數量正不斷快速增加。南京大學生命科學學院的張辰宇教授表示，中國的醫學研究開始在世界舞台上發光發熱，不少世界知名藥廠都拜訪過他。

張辰宇與同事的研究成果發現，利用血清中的微小核醣核酸化學分子可提前33個月預先診斷出癌症的病發，因而可提早病患的就診時間。嬌生藥廠（Johnson & Johnson）對這項以生物標記來診斷癌症的新方法相當感興趣，因而與張辰宇合作，進行一項肺癌研究計畫，針對數百位美國民眾的血液進行測試。

張辰宇指出，中國除了進行試驗的成本較低以外，中國還擁有龐大的市場潛力，藥廠不可能放過搶佔市場的機會。因此，中國在全世界的臨床試驗研究中，扮演愈加重要的角色。國際調查機構艾美仕市場研究公司（IMS Health）指出，中國已超越德法兩國，成為世界第三大的藥品市場，未來可望在2015年取代日本，成為僅次於美國的市場。

牛津大學醫學教授柯林斯（Rory Collins）對中國的臨床研究保持樂觀及感興趣的態度。柯林斯的團隊在6年前對中國的4萬6千名病患進行大規模試驗，測試心髒病發作緊急治療時所使用的血液稀釋藥保栓通（Plavix）及β阻斷劑美托洛爾（metoprolol）。研究發現，保栓通與阿斯匹靈併用的成效比美托洛爾更佳，後來這項發現對全球的醫療產生重要影響。換句話說，當中國藥品研究取得豐碩成果的同時，分享到好處的絕非只有中國民眾。

柯林斯說，若非中國成本低，我們將難以執行規模如此龐大的試驗。柯林斯表示：「由於效率低落及成本過高，所以我不傾向於在北美進行試驗。」包括柯林斯在內的許多研究人員都對西方國家的官僚障礙表示不滿，歐盟在2004年頒布臨床試驗指令以後，試驗工作必須額外多增加一堆文書工作，儘管這項指令的初衷是要保護受試者。

所有人都同意，藥物測試過程中，不應去利用受試者，但藥物試驗仍引起極大的倫理爭議。對許多窮困國家的民眾來說，參加臨床測試的好處就是對他們的健康有所裨益，因為受試者在研究過程中，能享有比平常更好的醫療照顧。但是在一個貧窮國家裡，讓民眾測試他們原先根本無法負擔的藥品是否為正確之舉？這些民眾在測試尚未獲得核可的藥品前，又是否充分瞭解到試驗的風險？

試驗結束 病患無以為繼

美國食品暨藥物管理局（FDA）局長漢伯（Margaret Hamburg）去年11月曾表示，許多藥廠到國外進行研究，發現藥物對病人確實有效之後便離開，這不僅對病患形成風險，同時也不夠尊重他們，藥廠應提供受試者更廣泛的照護。

荷蘭非營利組織Wemos基金會的鄧波爾（Annelies den Boer）表示，自2006年臨床測試展開全球化以後，剝削利用的問題變得更加嚴重。

在美國、歐洲及日本政府管理單位的同意下，製藥業者接受國際醫藥法規協和會（International Conference on Harmonisation, ICH）組織的成立，但ICH沒有將工作重心放在倫理問題上。鄧波爾擔心，藥廠將更多的海外臨床試驗工作交給臨床試驗委託研究機構（CROs）時，這些公司為了以極快速度進行試驗，可能會危害受試者的權益；另外，對貧窮國家不識字的民眾來說，他們處於相對不利的位置。

據鄧波爾團隊在最近所蒐集到的許多資料顯示，部分受試者對測試過程大表失望。30歲的波蘭婦女巴巴拉（Barbara）一開始對藥物試驗很興奮，她讓8歲患有過動症的兒子馬內克（Marek）參加一項新藥物的試驗。5個星期的受試過程可獲取75美元的報酬，而新藥物也證明對馬內克有效。但不幸的是，測試結束後馬內克無法繼續使用新藥物，巴巴拉對馬內克未來的治療感到憂心。

她說：「我真不敢相信，我幫小孩登記參加試驗時，竟然沒有真的實際去瞭解合約內容，我真的是瞎了。」她表示，受試者應被當作人類來看待，而不是白老鼠。

類似的故事在波蘭、俄羅斯、中國及印度不斷上演，他們共同的抱怨就是試驗結束後缺乏後續協助；另外則是他們看不懂到處都是術語的合約，合約有時甚至可長達5、60頁。

23歲的麗芬（音譯）是一名在北京念書的研究生，為付學費她參加5項臨床測試。她表示，可能最近有愈來愈多志願者加入的因素，所以試驗的報酬開始減少。

藥物試驗仍有風險

臨床試驗傳出嚴重副作用的案例並不多，但不代表沒有。瑞輝藥廠於1996年在奈及利亞的卡諾州（Kano）進行抗生素試驗而導致11名孩童死亡，州政府控告瑞輝藥廠沒有事先充分徵得父母親的同意，因此進入長達10多年的司法纏訟程序，作家勒卡雷（John le Carre）的小說《永遠的園丁》（The Constant Gardener）便是以此事件為題材。

瑞輝藥廠不斷表示，孩童死亡是腦膜炎所引起，並非抗生素所致。瑞輝藥廠在2年前以7,500 萬美元的賠償金與卡諾州州政府達成和解，其餘的官司也在今年2月出爐，但礙於保密條款而無法得知其判決結果。

美國於1940年代為了在瓜地馬拉進行盤尼西林的臨床試驗，竟蓄意讓受試者感染梅毒，而這些感染者多為當地弱勢族群，如監獄囚犯及精神病患。直到去年10月，美國總統歐巴馬才為這起事件以私人身分公開致歉。

其他爭議的案例還包括非洲的愛滋病藥物、印度的乳癌及抗精神病藥物，以及拉丁美洲的疫苗。

羅氏藥廠（Roche Holding AG）執行長舒萬（Severin Schwan）前陣子走訪巴西及中國的醫院後表示，好幾年前在國外的新興市場進行藥物試驗時，確實會引起不少人擔憂，但現在已經改善許多。舒萬肯定國外的藥物臨床試驗，讓更多病患參與是好事一件，而且人種變得更多元。

瑞士的羅氏藥廠是全世界最大的肺癌藥物製造者，舒萬表示：「如果我們的全球試驗中，沒有將某一部分的人給納進來，部分國家可能就會暫緩對某些藥物的同意。」

人種議題在藥物測試中相當重要，科學家可藉此發現細微的基因差異，並瞭解藥物是否適合某一特定族群。阿斯特捷利康的肺癌藥物艾瑞莎（Iressa）便是一例，整體說來艾瑞莎對西方病患無效，但對亞洲人卻有效，這類的發現對於解決全球疾病問題而言相當重要。歐洲癌症學會主席克爾（David Kerr）表示，全球性的藥物試驗有助於進行不同人種之間的比對，藉由基因差異的瞭解來辨識不同的生物標記。

藥廠公司之所以追求臨床試驗的全球化，主要因素可歸納成兩點：時間及金錢。在時間上，製藥產業有藥品專利到期問題，如果藥廠能減少6個月的時間在藥品發展，改將心力放在銷售時，可額外多賺取數億美元。

在金錢上，藥廠在遙遠國度進行試驗的原因是為了降低成本。葛蘭素史克藥廠前執行長加尼耶（Jean-Pierre Garnier）曾在《哈佛商業評論》（Harvard Business Review）中進行估算，中型公司如果需要6萬名病患來進行臨床試驗，將其中半數試驗移至低成本國家（如印度及拉丁美洲）進行時，一年可省下6億美元。在印度頂級的醫療中心內，需投注1,500至2,000 美元在每名病患身上；但在美國的二等醫療中心內，一個人要花費2萬美元。

塔夫斯藥品開發研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的蓋茲（Kenneth Getz）卻有不同計算結果，他認為海外試驗約可減少一半成本，而如果在許多國家同時進行研究，成本還會再增加許多，所以藥廠的獲利情形沒有加尼耶所說的如此龐大。
藥價將加強監控

除了顧慮公眾形象及保持廠牌信譽，藥廠必須兼顧到法律問題。美國司法部加緊調查藥廠在國外是否涉及《反海外腐敗法》（Foreign Corrupt Practices Act）所禁止的賄絡行為，醫生在許多國家中屬於政府雇員，若支付給醫生的款項高出公平市價，將被視為是賄絡。英國今年7月也將引進新的《反賄賂法案》（Bribery Act），英國政府將監控海外的藥價支付金額是否合理。

倫敦的歐盟藥物管理署（EMA）及華盛頓的美國食品暨藥物管理局（FDA）目前也加緊監督，避免在海外所進行的醫療試驗有遵守法規，蓋茲期待EMA與FDA在今年能稽核更多試驗場所。但EMA與FDA的團隊規模太小，調查行動成果將相當有限。面對成千上萬種正在進行的試驗，他們無法全面監控。

在EMA負責執法及督察的史威尼（Fergus Sweeney）表示，他現在必須花費更多時間處理外國臨床測試問題，但他承認，EMA與FDA所能監督到的臨床研究只是冰山一角。


台灣立報 2011/5/17  李威撰

相關連結
Special report: Big Pharma's global guinea pigs (Reuters)