這個由斯坦福大學精神病學家卡爾·戴斯厄羅斯(Karl Deisseroth)帶領的研究小組所採用的就是時下新興的技術——光遺傳學（Otogenetics），這種技術結合了轉基因工程與光來操作個別神經細胞的活性，可以對精心挑選的神經元的電活動進行控制。
可高度精確地控制神經元
到目前為止，要刺激特定的神經元，通常只能依靠電脈衝這種不精確和難以控制的技術。 而光遺傳學技術則可讓研究人員使用一種新的光控方法高度精確地對神經元進行刺激，同時還能按照意願控制神經元的開合。
在這項實驗中，研究人員先將這些小鼠神經元改造得對光非常敏感，然後通過植入的光纖，用藍色光照亮位於大腦杏仁核區域的一個特定神經迴路。 杏仁核是大腦中應對恐懼、侵略等基本情緒的核心部位，也是囓齒類動物控制焦慮的部分。 結果顯示，這些本來因恐懼而退縮到角落的小鼠開始勇敢地探索周圍的環境。
實驗原理很簡單：首先，生物學家要確定一個“視蛋白”，這是一種存在於綠藻等感光生物體體內、可讓它們探測到光的蛋白。 接下來，分離出視蛋白的基因，然後利用經過轉基因處理後的無害病毒作為載體，將基因插入到大腦神經元中，視蛋白的DNA（脫氧核糖核酸）會成為大腦神經元的遺傳物質的一部分。 最後，研究人員精巧地讓細薄的光纖穿過層層神經組織，將光送到正確的位點。 當這些表達視蛋白的轉基因神經元暴露在光照射中時，就能夠傳導電流（也就是大腦的語言）。 有些視蛋白，比如響應藍色光的光敏蛋白可以激活神經元，而響應黃色光的鹽細菌視紫紅質等其他視蛋白則會抑制神經元，如此一來，神經元的開合就可以人為加以控制了。
在後續實驗中，研究人員將光束照射的範圍擴大了一些，激活了小鼠大腦杏仁核區域中更多的神經迴路。 結果發現，之前實驗讓小鼠變得勇敢的效果消失了，小鼠仍然處於膽小、精神緊張的狀態。 這意味著，激活多個神經迴路並沒有對動物的行為產生影響，這凸顯出瞄準大腦中單個迴路的重要性，而目前缺乏針對性並且常常會產生副作用的藥物治療也可能在某種程度上彼此相剋。
人體試驗為時尚早
這一新的研究領域令科學家們興奮不已，因為這使他們擁有了對特定大腦迴路的非凡的控制能力，進而能夠深刻了解包括焦慮症和帕金森氏症在內的一系列神經紊亂疾病。
戴斯厄羅斯承認，老鼠與人類非常不同，但他認為，由於“哺乳動物的大腦具有驚人的跨物種的共性”，他們的研究成果或將有助於更好地理解導致人類焦慮的神經機制，並為相關治療指明新的方向。
美國波士頓大學焦慮與相關紊亂疾病中心創始人大衛·巴洛 (David Barlow)則警告說，不要莽撞地將二者進行類比，他表示：“我相信調查人員會認同，不能將這些複雜的症狀歸結到一個單一的小的神經迴路，而不考慮參與思考和評價的其他重要的大腦迴路。”
加州理工學院生物學教授大衛·安德森 (David Anderson) 同樣在開展光遺傳學方面的研究，他將藥物治療的效果比喻為粗心地更換潤滑油，如果不慎將一加侖機油倒在汽車發動機上，有些油滴會流向正確的地方，但大部分油最終給車輛帶來的是損害而不是維護。
“精神疾病很可能不僅僅只是由於大腦中化學物質失衡引起的，”安德森說，“它們可能涉及到大腦特定區域中特定迴路的紊亂。”
正因為如此，能夠以超常的精度集中於單個電路的光遺傳學技術在治療精神疾病方面極具潛力。 但戴斯厄羅斯和其他人也警告說，即使有朝一日這些方法能夠運用在人類身上，那也是很多年以後了。 其原因之一就在於，光遺傳學的應用涉及到轉基因生物工程，大多數人都會三思而後行。
部分研究成果開始走向臨床應用
借助光遺傳學技術，神經學家可以觀察神經元活動和動物行為之間的關係。 在早期的實驗中，科學家發現，通過隨意打開或關閉特定的神經元，他們可以使蠕蟲停止擺動，讓小鼠如同受到遙控一樣狂躁地轉圈，這證明動物行為實際上是受神經元支配的。
由於光遺傳學領域的研究已經積累了一些經驗，世界各地的實驗室都在利用這種技術來深入了解神經系統如何工作，研究包括慢性疼痛、帕金森氏症和視網膜變性在內的諸多問題，其中部分研究成果已經開始逐漸走向臨床應用。
比如，與戴斯厄羅斯合作的斯坦福大學神經病專家阿米特·艾特金(Amit Etkin)正在努力促進有關囓齒類動物焦慮症研究成果的轉化，以利用現有工具改善人類相關疾病的治療。 他採用的是經顱磁刺激技術，希望能夠像激活小鼠大腦杏仁核區域的神經迴路從而減輕它們的焦慮症狀那樣來激活人腦中類似的迴路。 雖然這種技術不如光遺傳學技術有針對性，但卻具有非侵入性的優點。
他們的神經外科同事賈米·亨德森(Jaimie Henderson)已經對600多名帕金森氏症患者實施了被稱為腦深部電刺激（俗稱“腦起搏器”）的標準療法。 這種治療方法需要在大腦的丘腦底核部位植入金屬電極，雖然能夠提高病患的協調能力和細微動作的控制能力，但也會引起副作用，如肌肉不自主收縮、頭暈等，這也許是因為其他無關的神經迴路也被大腦深處的電極激活了。 “如果我們能夠找到一種方法，只啟動有療效的神經迴路，而不觸動那些會引起副作用的迴路，這顯然（對治療）大有助益。”亨德森說。
此外，腦部植入電極具有感染和危及生命的出血風險。 而基於在囓齒類動物身上進行光遺傳學研究所獲得的一項關於腦深部刺激如何影響帕金森氏症症狀的新理論，採用刺激大腦表層的替代療法或許是可行的。 亨德森最近已經開始進行人體臨床試驗，希望這種方法還能夠用於治療與帕金森氏症相關的其他問題，比如言語障礙等。
而他們的另一位同事、神經科學研究員克里希納·謝諾伊(Krishna V. Shenoy)正在靈長類動物身上開展光遺傳學研究。 在最近的一次實驗中，他帶領的研究小組用病毒作為載體將視蛋白插入了恒河猴的大腦，從而能夠借助光來控制選定的神經元，而植入光纖和病毒都沒有對這些恆河猴造成不良影響。
謝諾伊表示，光遺傳學技術在開發新設備用以治療創傷性腦損傷和神經修復方面將大有潛力。 美國國防部高級研究計劃局最近便宣布了一項旨在運用光遺傳技術幫助傷殘老兵的計劃，謝諾伊也是該項目組研究成員之一。 “當前的系統可以讓假肢觸及杯子，但由於缺乏人造觸覺，假肢很難將杯子拿起而不掉落在地上或者捏碎杯子。”他說，“利用光遺傳學技術，通過位於假肢指尖的傳感器將信息直接傳遞回大腦，原則上可以提供一種高保真的人造觸覺。”
可以說，光遺傳學開闢了一個讓人激動的新研究領域，一些研究人員已經開始設想，如果能夠克服生物醫學的挑戰，確保新基因安全地遞送到人體內，基於光遺傳學的治療方法將直接應用於人類。
光遺傳學研究的先行者博伊登 (Edward S. Boyden)專門創辦了一個實驗室，致力於研發和推廣更強有效的工具。 他指出，光與藥物和電極不同，它可以“關閉”神經元，或者說“關閉整個神經迴路”，而這正是醫生在治療大腦遭受過度刺激的癲癇症患者時想要做的。 在博伊登看來，如果想關閉大腦電路，同手術切除大腦部分區域的治療方案相比，採用植入光纖的方法似乎更可取。 目前有幾個實驗室正在對此進行研究，不過，談及光遺傳學技術的實際應用仍然為時尚早。
科技日報 2011/05/31 陳丹
TED Talk: Ed Boyden: A light switch for neurons
相關聯結
- Control Desk for the Neural Switchboard (NYT)
- Optogenetics (Nature Methods)
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