美國科學家 揭示神經元轉運蛋白的分子運動機制

    神經元細胞擁有不同的轉運蛋白，但這些轉運蛋白如何工作迄今還是一個謎。據美國物理學家組織網4月24日報道，美國科學家最近終於弄清楚了轉運蛋白分子的工作機制，研究發表在24日出版的《自然》雜誌上。科學家表示，新研究有望改進對精神疾病治療的效果，加深理解可卡因等神經藥物的作用原理。

    轉運蛋白是內嵌於神經元細胞膜內的分子機器，其作用是調節神經細胞之間的信號傳導並迴圈利用神經遞質。在大腦中，神經元之間通過向突觸(兩個神經元的相接處)釋放神經遞質來“通話”。為了讓信號傳遞停止，需要專門的轉運蛋白將突觸處的神經遞質運回原細胞內。然而，讓神經遞質集結在突觸處對很多疾病的治療大有裨益。抗抑鬱藥物就是通過干預特定轉運蛋白，使神經遞質集結在突觸處來起作用，可卡因和安非他明等興奮劑也如此。

    最新實驗中，威爾康乃爾醫學院生理學和生物物理學副教授斯科特·布蘭查德領導的科研團隊使用單分子熒光共振能量轉移(smFRET)技術，對2005年從原核生物中發現的一種亮氨酸轉運蛋白分子(LeuT，與哺乳動物神經遞質鈉轉運體在結構和功能上非常相似)進行了成像，監測出LeuT在組成和動力學方面的變化，闡釋了LeuT內的分子活動。他們將熒光染料貼在蛋白的運動部分，當染料間的距離變化時，熒光染料會釋放出不同數量的光。在整個過程中，轉運蛋白的移動、熒光團之間的距離依時間而產生的變化都被直接成像，從而首次定量地洞悉了轉運機制的動力學過程。

    新實驗證明，依附於LeuT的丙氨酸會增加轉運蛋白在兩個形態之間變換的速率：一個形態是面朝外，好像轉運蛋白準備接受從細胞外傳來的基質(朝內關閉)。另一個形態是面朝內，好像轉運蛋白朝細胞釋放其所包含的物質(朝內開啟)。另外，鈉對丙氨酸增強這種動力機制來說是必需的。

    但只有鈉離子而沒有丙氨酸時，轉運蛋白開啟和關閉狀態之間的轉化速度會減少。抗抑鬱的氯米帕明就是阻擋丙氨酸的這種效果並將該轉運蛋白限制在其朝內關閉的狀態，以抑制轉運過程。威爾康乃爾醫學院計算生物醫學研究所所長阿雷爾·溫斯坦表示，只有理解了這種動力學，我們才能真正理解藥物分子的工作原理。

    溫斯坦表示，因為細菌和哺乳動物的轉運蛋白幾乎是一樣的，該研究結果很有可能適用於哺乳動物，包括人體神經細胞中的轉運蛋白。


科技日報 2011/04/26 劉霞

Molecular movements of neural transporters unveiled (Physorg)
Substrate-modulated gating dynamics in a Na+-coupled neurotransmitter transporter homologue (Nature)